文 | 氨基观察
在非小细胞肺癌中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排一直备受瞩目。
一方面，患者都不可避免地面临耐药性问题，需要更有效的新疗法；另一方面，药企对初治患者疗效提升的追求从未停止。
这也导致了ALK抑制剂领域的新药层出不穷，可以说是“铁打的明星靶点，流水的药王”。
放眼全球，ALK抑制剂的竞争仍在持续迈向新的高度。在这场激烈的竞争中，国内企业也没有缺席，迎来最新进展的是亚盛医药。
日前，亚盛医药的APG-2449获得CDE许可，将开展治疗非小细胞肺癌的两项注册III期临床研究。
APG-2449是亚盛医药自主研发、具有口服活性的小分子FAK抑制剂，是第三代ALK/ROS1 TKI，也是国内首个获CDE许可进行临床试验的FAK抑制剂。
这可能意味着，国产药物搅局ALK靶点格局的节点越来越近，同时也预示了中国创新药的下一个重磅产品已经在路上。
必争之地
“得肺癌者得天下”这句话在肿瘤领域广为流传。肺癌是中国恶性肿瘤发病和死亡的首位原因，肺癌患者数量庞大，一直是药企的必争之地，这也正是ALK靶点成为药企追逐的热点的核心原因。
一方面，在非小细胞肺癌领域，ALK重排患者的规模不小。
据华创证券研究报告， ALK阳性非小细胞肺约占全部非小细胞肺的3%-7%。肺癌是全球发病率最高的癌症类型，国家癌症中心发布的研究报告显示，我国2022年新增肺癌患者就达到了106万人。据此推算，中国每年新确诊的ALK重排非小细胞肺癌患者可能超过6万人。如果放眼全球，新增患者的数量会更加庞大。
另一方面，ALK重排患者在治疗上存在显著的“累积效应”。由于靶向药物的疗效显著，ALK重排被称为“钻石突变”，用药周期已经趋向于慢性病管理：
在今年的ASCO大会上，洛拉替尼作为一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌的CROWN研究5年随访结果显示，洛拉替尼治疗组患者的5年无进展生存率达到了60%，中位无进展生存期尚未达到。
这意味着，随着时间的推移，ALK阳性非小细胞肺癌患者的累积数量将会逐渐增加，相应的用药群体也在不断扩大。
因此，全球ALK靶点市场从不缺乏重磅药物。如下图所示，2023年全球ALK抑制剂市场规模超过了25亿美元，其中领头羊阿来替尼的销售额达到了17亿美元，辉瑞的洛拉替尼也达到了5亿美元。
目前，ALK领域的治疗需求远远没有得到充分满足。一方面，耐药问题是不可避免的挑战。大约50%的患者在接受目前市面上的第一代或第二代ALK TKI治疗后会出现耐药突变，第三代ALK TKI洛拉替尼的耐药比例尚不明确，但许多研究已经表明，多重ALK基因突变会逐渐削弱洛拉替尼的疗效，导致药物效果受限。
另一方面，现有药物在一线治疗中仍存在不少不足。例如，根据CROWN研究，洛拉替尼CNS不良事件发生率为35%，在18.3个月的随访后，仍有38%的患者毒性未缓解。要知道，洛拉替尼治疗中出现的CNS反应较多，不仅包括癫痫发作、精神影响、言语、精神状态和睡眠改变等，甚至包括认知功能(如意识、记忆、时空定位、注意力等)、情绪(包括自杀意念)，因此会严重影响部分患者的生活工作。这也导致了治疗难以持续，由于中枢神经系统的影响，1.5%的患者永久停药，9%的患者暂停用药，8%的患者减少剂量。
如今，随着肿瘤治疗逐渐转向“慢病化”管理，ALK抑制剂的用药安全性也日益受到关注。尽管洛拉替尼的疗效显著，但考虑到安全性问题，其作为一线治疗的选择仍然存在较大争议。
因此，在ALK靶点领域，突围的空间始终为实力药企敞开。
实力秀场
在ALK靶点领域，国产分子注定是值得关注的存在。核心原因在于，国内药企不仅在研发层面跟上了节奏，并且在思路上也进行了创新。
例如，APG-2449作为FAK/ALK/ROS1三联TKI，突破性地联动了FAK（粘着斑激酶）信号。作为一种重要的信号传导靶点，FAK已被证明可以介导多种抗癌药物的耐药。换句话说，APG-2449采用更具针对性的“解题思路”，有望带来更好的肿瘤抑制效果。
今年在ASCO大会上公布的数据，也是初步显示了APG-2449的潜力。一方面，生物标志物研究结果显示，对于二代ALK TKI耐药的 NSCLC 患者，其基线肿瘤组织中的磷酸化FAK（pFAK）表达水平与APG-2449治疗后的无进展生存期呈正相关，提示pFAK升高可能与二代ALK TKI耐药相关。
另一方面，在二代ALK TKI治疗耐药或初治的NSCLC患者中，APG-2449都显示出了极为突出的效果。
具体而言，在未经TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者中，ORR达到了78.6%；在2代ALK TKI治疗耐药且无可靶向旁路基因突变的NSCLC患者中，有45.5%的患者达到了PR。如下图所示，无论是针对初治患者还是耐药患者，APG-2449的潜在效果都要优于洛拉替尼。
并且，APG-2449对脑转移病灶亦有较强抑制作用，此前的脑脊液PK分析证实 APG-2449能够透过血脑屏障。在人体试验中，接受RP2D治疗的患者12例患者基线有脑转移，其中9例达到了颅内病灶PR，其ORR为75.0%。这一点尤为关键，据统计，约20-40%的ALK阳性患者在治疗前存在脑转移，因此需要ALK-TKI具备更强的血脑屏障穿透能力，对颅内肿瘤也有较好的控制效果。
安全性方面，APG-2449主要是1-2级TRAEs，临床可控，避免了与TRK相关的神经毒性。
既保持了对ALK的活性，又具有脑渗透性，同时安全性可控，无论是成为耐药患者的选择，还是成为ALK重排的一线疗法，APG-2449都具有较高潜力。此次APG-2449获得的临床许可，正是“双管齐下”，既有耐药的临床探索，也有一线疗法的布局：
一是APG-2449对照含铂化疗治疗二代ALK耐药/不耐受的晚期NSCLC患者；二是APG-2449对照克唑替尼治疗一线晚期/局部NSCLC患者。
基于临床设计来看，APG-2449赢面极大。克唑替尼作为最早上市的第一代ALK-TKI，已经难以招架住新一代分子攻势。上文提及的CROWN研究对照组正是克唑替尼，在洛拉替尼5年随访未达到中位无进展生存期的情况下，克唑替尼组患者mPFS只有9.1个月。在这一逻辑下，潜在战斗力甚至优于洛拉替尼的APG-2449，胜率显然会更大。
很显然，APG-2449可能会成为ALK靶点领域的搅局者，同时有望成为中国创新药的下一个重磅产品。
以全球视角来看，兼顾疗效和安全性优势的ALK-TKI上限极高。在今年的ESMO大会上，ALK-TKI NVL-655公布了优于洛拉替尼的潜在数据，被市场寄予厚望。乐观的分析师预测，NVL-655未来的潜在市场峰值可能超过60亿美元。
而如果研发顺利，APG-2449的上限实际上可能要比NVL-655更高。APG-2449如果能够成功上市，实际上起到了一石二鸟的效果：
不仅在ALK领域成功卡住身位，并且在FAK靶点领域，APG-2449有望实现超车，成为全球第一批上市的FAK抑制剂。
目前，APG-2449是国内首个获CDE许可进行临床试验的FAK抑制剂。在抗肿瘤领域，FAK抑制剂有望以超级增敏剂的形式，与诸多靶向药形成联合用药的可能。也就是说，如果能够突围，APG-2449有望成为诸多肿瘤新兴疗法联合治疗的首选搭档。
一招妙棋，APG-2449有望同时解锁两大应用场景，彻底打开市场天花板。
亚盛“裂变”
未来，我们可能会见证更多APG-2449这样的药物崛起。核心原因在于，部分创新药企已经完成了核心能力的构建，而这种能力是可以复制成功的。
回顾亚盛医药的发展历程，APG-2449的进击可能只是常规操作。在此之前，亚盛医药已经在血液瘤领域充分展现了实力。
2021年11月，亚盛医药获批上市的耐立克，是国内唯一一款第三代BCR-ABL抑制剂，为慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）患者带来了更好的治疗选择。
其在血液瘤领域的进击，就此拉开序幕。根据临床探索来看，耐立克不仅会成为一代、二代BCR-ABL抑制剂耐药患者的解决方案，同时对Ponatinib以及Asciminib耐药的患者群体依然有效。
此外，耐立克在CML领域之外也在加速拓展。其联合化疗治疗新诊断的Ph+ ALL患者的关键性注册III期临床研究已经进入患者入组阶段，有望成为国内首个获批用于一线治疗Ph+ ALL的TKI药物。
同时，新管线Bcl-2抑制剂APG-2575也在血液瘤适应症领域向一线治疗迈进。2023年，APG-2575联合阿可替尼用于初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者一线治疗的全球三期临床获得批准。
根据公司财报，APG-2575将在2024年递交上市申请。如果没有意外，APG-2575将成为首个上市的国产BCL-2抑制剂。
在耐立克和Bcl-2抑制剂APG-2575的协同下，亚盛医药在血液瘤领域的版图从“C到A再到M”逐步展开。
所谓C，指的是CML（慢性髓细胞白血病）和CLL（慢性淋巴细胞白血病）；A指的是ALL（急性淋巴细胞白血病）和AML（急性髓系白血病）；M则指的是MDS（骨髓增生异常综合征）和MM（多发性骨髓瘤）。
亚盛医药在肿瘤领域的布局，像是一场接力赛：从血液瘤到实体瘤，潜力分子&适应症总会在合适的时间点推出。
而亚盛医药之所以能够做到这些，本质上正是其能力的裂变：
拥有极为突出的全球前瞻力，视野足够开阔，以及足够强的研发和临床实力，能够源源不断产出具有国际竞争力的产品。
换句话说，亚盛医药的成功，不会局限在耐立克、APG-2449等管线身上，后续还会有更多惊喜的分子，在恰当的节点带给市场惊喜。
目前，市场也看到了这一点。在港股，创新药行业的走势呈现出鲜明的两极分化。今年以来，虽然市场情绪不佳，但亚盛医药的涨幅仍然接近50%。
这也愈发告诉我们，在中国创新药行业的大潮中，洗牌会成为常态，但真正具有长久竞争力的企业，一定不会被淘汰，其价值也不会被忽视。
