强国复兴有我
2023年度上海市科学技术奖
优秀创新成果展示
10月23日，上海市科学技术奖再度揭晓。胸怀“国之大者”，坚持“四个面向”，一大批标志性成果竞相涌现，为正处于关键跃升期的上海国际科技创新中心建设增添底色和亮度。
2023年度上海市科学技术一等奖获奖项目优秀创新成果来啦！本栏目以“强国复兴有我”为主题，重点围绕项目要解决的问题、取得的重要创新、实际应用效果等方面，向社会公众作科普宣传。
本期“档案”大揭秘
项目名称：衰老的神经生物学机制研究
完成单位：中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心
完 成 人：蔡时青 等
奖励等级：自然科学一等奖
随着人类预期寿命的普遍延长，人口老龄化已成为我国乃至全世界范围内重大的社会问题。截至2023年底，我国60岁及以上人口2.97亿人，占全国人口的21.1%，其中65岁及以上人口2.17亿人，占全国人口的15.4%。衰老及其伴随的各项生理功能的退化将导致老年人生活质量以及生存率降低。大脑是感觉、运动、情感和认知等功能的控制中枢。脑衰老是行为衰退包括认知能力退化、运动能力降低、睡眠和节律紊乱等的重要原因。因此，理解脑衰老的分子调控机制对于提高老年人口生活质量、实现老年健康至关重要。
中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的蔡时青研究员带领的研究团队，长期从事脑衰老的分子机制研究，建立了独特而高效的研究系统，鉴定了调控脑衰老新的关键分子，揭示了调节机体衰老速率的胶质细胞-神经元新通路。该项目成果为脑衰老调控机制提出了新的见解，为研发延缓衰老和预防神经退行性疾病新方法提供了新的理论依据和基因靶标。
蔡时青实验室照片
01 鉴定了调控脑衰老的关键分子
老年性神经退行性疾病发生在衰老的大脑环境下，然而有关脑衰老的生物学机制研究还比较少，且调控机理不清。“神经系统衰老机制研究的主要难点在于实验周期长，行为功能的衰退程度很难量化”团队负责人蔡时青说。
针对这些问题，团队成员通过研究分析数据库发现，在人类大脑衰老过程中，神经元之间、由神经递质介导的突触传递功能显著下降，并与认知等行为功能退化密切相关。基于此，研究团队开启了新的研究范式，即利用多种研究体系，包括秀丽线虫、小鼠以及人脑数据库，以易于量化的神经递质水平为尺度来筛选和鉴定调控脑衰老的基因。
利用上述新的研究范式，研究团队首先探究了在全基因组范围内到底有哪些基因影响突触功能衰退以及行为和认知衰老。利用RNA干扰技术，研究团队筛查了线虫基因组中16000个基因，找到了约59个调控老年动物神经递质功能和行为能力的候选基因。通过构建这些候选基因之间的相互作用网络，发现其中两个表观遗传调控因子（人的同源基因分别为BAZ2B和EHMT1）位于该调控网络的关键节点。
神经系统衰老的基因调控网络
“表观遗传调控不同于大家熟知的遗传调控，是指在不改变基因DNA序列的情况下，基因表达发生了变化，并最终导致表型的变化。表观遗传通常是可逆的，因此理解脑衰老的表观遗传调控机制非常有意义。”团队重要成员中国科学院上海免疫与感染研究所江陆斌研究员介绍。
研究团队接下来探索了这两个因子是如何调节脑衰老的。他们发现在人类大脑中，BAZ2B和EHMT1的表达量随衰老逐渐增加，且与阿尔兹海默氏病病情进展呈正相关。BAZ2B和EHMT1抑制线粒体功能，在阿尔兹海默氏病病人的大脑中BAZ2B和EHMT1表达量和线粒体内关键蛋白的表达量呈显著负相关。在小鼠实验中发现，降低BAZ2B和EHMT1功能提高小鼠大脑的线粒体功能，提高老年小鼠的认知功能。这些结果表明BAZ2B和EHMT1是重要的调控行为和认知衰老进程的因子，是潜在的抗衰老靶标基因。
这项研究从基因组水平上揭示了神经系统衰老的基因调控网络，发现了新的抗衰老靶点，为脑衰老的调控机制研究提供了新的方向，该工作也支持了国内外多个课题组的研究发展。
表观遗传因子BAZ2B调控行为和认知衰老进程。左为野生型（WT）、Baz2b半敲除（Baz2b+/-）、Baz2b全敲（Baz2b-/-）小鼠图像；右为小鼠对物体新位置识别能力指数统计。
02 揭示了胶质细胞-神经元
互作影响个体衰老速度机制
“大家都有这样的经历，同样是四五十岁的中年人，有一些很早就成为中年油腻男了，有些还像二三十岁小鲜肉，人跟人之间衰老的差异是如此不同。这种现象提示我们，研究个体衰老速度差异的遗传基础将为抗衰老提供重要线索，但相关研究以前未见报道。”团队成员尹江安博士介绍说。
研究团队通过研究来自世界不同地区的野生型线虫各种行为功能，发现它们随衰老退化速度存在着显著差异。进一步研究揭示了一条新的、调控衰老速度的胶质细胞-神经元信号通路：由胶质细胞释放一种新型神经肽RGBA-1，作用于五羟色胺和多巴胺神经元上NPR-28受体，抑制由蛋白去乙酰化酶SIR-2.1介导的线粒体应激反应，促进线虫衰老。
野生型品系之间存在的遗传多态性造成该信号通路的强度不同，最终导致衰老速度差异。对rgba-1和npr-28基因上存在的遗传多态性进行群体遗传学和进化分析，发现这两个基因的多态性在几百个野生线虫品系中广泛存在，且呈现全球分布的特点。进一步分析，他们发现rgba-1是新进化出现的基因，rgba-1和npr-28基因可能在进化过程中受到过正向选择。
这项工作首次揭示了个体之间衰老速度差异的分子基础，为进一步系统地理解健康长寿的生物学机制提供了新的切入点; 揭示胶质细胞-神经元之间的信号通路调控衰老速度，拓宽了对胶质细胞功能的认识。
衰老的进化理论认为进化选择的基因往往有利于物种的生长繁育，而在生命后期则会促进衰老。该研究则发现进化选择的一些基因除了可以给物种生长繁育带来优势外，还有利于延缓衰老，为理解衰老进化提供了新认识。
胶质细胞-神经元之间的信号通路基因变异调控衰老速度
03 阐明了衰老神经元
功能退化的分子基础
在衰老过程中，神经元细胞内外的环境发生了显著的变化，比如分子伴侣蛋白系统功能降低、Ca2+稳态失衡和氧化自由基水平升高。这些变化如何影响神经元功能及动物行为尚不清楚。
分子伴侣蛋白在保持细胞内蛋白稳态中起着核心作用。在正常细胞中，分子伴侣蛋白系统功能随衰老逐渐降低，在阿尔茨海默病患者中，一些关键神经元的分子伴侣系统功能下降更加明显。离子通道跨膜通透离子，是生物体电活动的分子基础，它们参与神经传导等诸多生命过程。离子通道功能失常是衰老过程中神经元兴奋性改变的关键因素。
研究团队发现定位于内质网上的伴侣分子DNAJB12、DNAJB14和Calnexin稳定钾离子通道新生蛋白，促进它们四聚化形成有功能的离子通道复合物。另外,项目组还发现Ca2+促进Kv4钾离子通道从高尔基体运输到细胞膜，揭示了衰老神经元Ca2+稳态失衡导致神经元兴奋性异常的可能机制。研究团队的这一系列工作为系统地理解衰老神经元功能调控的分子机理奠定了基础。
“衰老研究依然面临挑战。” 蔡时青说。“我国已经步入老龄化社会，国家和民众都非常关注衰老研究，但科学家对衰老的生物学本质了解还不够深入，针对比如阿尔茨海默氏病这样的老年性疾病干预和治疗手段还非常有限，亟需在衰老研究领域取得突破，并应用到老年性疾病防治中。”
未来，团队将继续进行神经系统衰老与疾病研究，坚持基础研究创新，为建立老年健康科技支持体系，助力应对老龄化社会挑战持续努力。
供稿来源：上海市科学技术奖励中心
供稿：蔡时青
编辑：蓝悦
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