文|氨基观察

泽布替尼、西达基奥仑赛之后,谁是下一个国产10亿美元分子?答案逐渐浮出水面。

11月12日,和誉医药公布了CSF-1R小分子抑制剂Pimicotinib的关键3期临床MANEUVER顶线数据。

临床数据显示,Pimicotinib具备高效的优点,ORR较已获批药物Pexidartinib提升了近20个百分点;并且,相较于Pexidartinib等药物,Pimicotinib的安全性大幅改善,没有观察到肝毒性等问题,可及性与依从性有望大幅提升。

高效、低毒的特点,也证实了Pimicotinib成为TGCT(腱鞘巨细胞瘤)领域的BIC药物。

TGCT适应症潜力不小,加上Pimicotinib潜在应用范围广泛,预示着其在迈向"10亿美元"的同时,有望持续挑战新高度。

/ 01/ "实锤"的BIC

市场对Pimicotinib早有期待,但在3期临床数据公布之前,其能否成为BIC仍有变数。如今,随着MANEUVER临床顶线数据的发布,一切尘埃落定。

具体来看,MANEUVER研究达到主要终点,第25周的客观缓解率(ORR)为54.0%,远超过安慰剂组(3.2%),且具有显著的统计学意义(p<0.0001)。

更大的看点在于,相较于已获批药物和潜在竞品,Pimicotinib实现了疗效的大幅提升。

目前,针对TGCT,国内暂未有疗法获批,海外CSF-1R抑制剂层面仅有第一三共的Pexidartinib上市,小野制药的Vimseltinib则在上市的过程中。

其中,Pexidartinib的ORR为38%,Vimseltinib的ORR为40%,Pimicotinib实现了至少14个百分点的提升。虽然为非头对头数据,但考虑到3款药物的关键临床入组患者基线较为接近,因此结果仍具备参考性。

并且,在包括疼痛改善、活动改善等次要终点方面,Pexidartinib组均得到了显著的改善,意味着Pexidartinib确实能够大幅提升患者的生活质量。

国产分子,又诞生了一个全球BIC

在疗效提升的同时,Pimicotinib大幅改善了安全性。

Pexidartinib的安全性问题较为明显,一方面是胆汁淤积性肝毒性,导致FDA对其打上了黑框警告,商业化受到限制;另一方面,3期临床也反映了停药率较高的问题,达到了13%。

Vimseltinib做了相应的改进,不存在胆汁淤积性肝毒性,但大约10%的患者出现了严重(3级及以上)的血肌酸磷酸激酶升高现象,会引发一系列包括重度疲劳等问题,因此停药率仍然达到6%。

作为对比,Pimicotinib不仅没有观察到胆汁淤积性肝毒性,并且不良事件导致治疗终止的比例仅1.6%。更苛刻的指标,剂量下调的患者也极为有限(7.9%),因此Pimicotinib整体安全性优势非常明显,更容易受到医生以及患者的认可。

另外,Pimicotinib还没有头发变色、浮肿等副作用,有望进一步提升治疗的依从性。TGCT患者中女性患者比例并不低,从过往的经验来看,外观的变化可能会导致她们停药,最终影响长期疗效。

综合优势突出,使得Pimicotinib在获益的持续性方面更占优势。在公布MANEUVER数据的同时,和誉医药还公布了1b期研究的最新长期随访结果,数据显示疗效会随着Pimicotinib给药时间的增加而提升:根据独立审查委员会的RECIST v1.1评估,最佳ORR为85.0%。

由于获益仍在继续,因此最终数据仍需要继续跟踪观察。但目前的证据,已经表明了Pimicotinib在长期疗效层面赢面较大。

种种数据表明,Pimicotinib具备颠覆全球TGCT治疗格局的潜力,更意味着Pimicotinib有能力成为一款10亿美元级别的药物。

/ 02/ 向10亿美元进军

TGCT适应症的全球潜力不容忽视。

首先,全球TGCT患者存量规模并不小。虽然从发病率来看,TGCT属于一种罕见疾病,但作为非致命性的肿瘤,存在患者累积效应,因此存量患者规模较大。数据显示,目前国内存量患者大约是30万人,美国存量患者接近10万人。

在存量患者的基础上,当前我国每年新增大约6万名患者,美国新增大约1.5万名患者。根据流行病学数据,TGCT的发病率呈增长趋势,未来潜在的患者群体规模也将继续增加。

国产分子,又诞生了一个全球BIC

其次,TGCT患者的治疗需求明确。虽然不会危及生命,但TGCT患者的生活质量极差。根据分类,TGCT患者可以分为L-TGCT和D-TGCT。有数据显示,大约58%的L-TGCT患者无法进行体育活动,而D-TGCT患者中则是高达64%的比例无法进行体育活动。而疼痛等问题带来的困扰,更是不尽其数。因此,TGCT患者需要得到有效的治疗。

但遗憾的是,作为唯一的标准治疗手段——手术,并不能根治。复发是TGCT患者的难题,尤其是D-TGCT,原发性疾病的5年无复发生存率估计约为64%,复发性疾病的5年无复发生存率约为25%。反复的手术,一方面会造成并发症问题,另一方面则会逐步失去手术机会,因此患者对非手术疗法有着极为明确的需求。

综合来看,痛点明确,全球TGCT药物治疗领域并不是一个小市场。Vimseltinib的原研药企Deciphera此前估计,仅美国市场规模便达到8.5亿美金。中国等国家地区的患者数量是美国的数倍,即便考虑支付能力等因素,全球该市场规模大概能够超过15亿美金。也正因此,Deciphera被小野制药以24亿美元收购,市场预计vimseltinib贡献了超过10亿美元的估值。

以潜在市场规模来看,作为BIC药物的Pimicotinib,理应对应更高的市场潜力。毕竟,过往的经验显示,BIC药物通常会占据绝对主导的市场份额。因此,Pimicotinib销售峰值可能超过10亿美金。

可以期待,未来Pimicotinib针对TGCT适应症会不断扩充覆盖范围,从一线治疗甚至是可手术腱鞘巨细胞瘤的辅助和新辅助治疗,逐步兑现商业预期。

/ 03/ 继续挑战新高度

虽然有待时间验证,但Pimicotinib的潜力不会局限于TGCT适应症市场。

因为机制的特殊性,CSF-1R抑制剂能够在多种巨噬细胞相关疾病中发挥作用,Pimicotinib看起来还能够解锁更多潜力大、竞争格局良好的市场。

目前,Pimicotinib针对cGVHD的临床II期研究,就在加速推进中,这是一个潜在市场规模超过35亿美元的蓝海。

所谓GVHD,指的是移植的免疫细胞(移植物)攻击受者的身体(宿主)导致的一系列疾病。这在血液瘤治疗中尤为常见,因为骨髓和干细胞移植是血癌标准治疗的一部分。因此,GVHD的治疗是刚需。

尽管cGVHD的标准治疗方法(高剂量类固醇如泼尼松)对大约一半的患者有效,但它会引起许多毒副作用,限制其长期使用。因此,cGVHD对于新疗法需求极为迫切,有极为明确的潜力市场。赛诺菲的小分子抑制剂Rezurock在2021年获批便快速放量,2023年全球销售额已经超过3亿欧元。

这也是Pimicotinib的潜在看点。一方面,CSF-1R靶点在GVHD领域的成药性,已经得到了充分验证。在8月份,CSF-1R单抗axatilimab-csfr已经获批上市用于治疗cGVHD,因此Pimicotinib的推进有望加速。

另一方面,Pimicotinib展现了较强的战斗力。在今年的ASH年会上,和誉医药即将报告的数据已经率先公布,显示针对既往接受过4线治疗的患者群体,ORR仍然达到了57.7%,并且安全性相对可控。

既往接受过4线治疗,意味着入组患者本身就是末线病人,获益较难,且经过几轮前线药物产生一些副反应,安全性也更难控制。但是,Pimicotinib展现的接近60%的ORR非常突出,作为对比,在更容易取得好结果的2线治疗中,JAK抑制剂的有效率也只有50%左右,伊布替尼也只在67%左右。所以,Pimicotinib未来的潜力是非常值得期待的。

同时,Pimicotinib针对1L胰腺癌的2期临床已经启动,针对ALS的临床试验计划中,有望在更多临床需求远未得到满足的适应症中继续突破。

换句话说,任何一个临床的成功,都将提升Pimicotinib的预期。乐观情况下,CSF-1R抑制剂的销售峰值,或将达到数十亿美金。

/ 04/ 总结

虽然Pimicotinib的后续潜力能否充分释放,需要和誉医药继续探索。但不管怎么说,其基本盘TGCT适应症的预期已经非常明确。

MANEUVER作为一项全球性临床试验,在多个地区均衡比例招募亚洲和西方腱鞘巨细胞瘤患者,其结果支持Pimicotinib登上国际舞台。因此,我们有理由对其未来抱有期待。

目前,整个市场对国内药企的情绪仍是以谨慎为主导,可能并未充分认识到这一点。但资本市场短期是投票机,长期是称重机。我们也能看到,今年以来港股医药市场在逐步纠偏。

未来,相信包括和誉医药在内的企业,会随着临床进展和市场情绪的回暖,实现价值回归。