10月7日下午，在万众瞩目中2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国科学家维克托·安博斯和加里·鲁夫坎获奖，以表彰他们发现了微小 RNA 及其在转录后基因调控中的作用。记者了解到，诺奖连续两年将生理学或医学奖颁给了RNA领域的研究者。微RNA的背后，又隐藏着怎样的“生命奥秘”？南京大学生命科学学院张辰宇、陈熹两位教授为我们进行了科普。
图一 10月7日，在瑞典斯德哥尔摩举行的2024年诺贝尔生理学或医学奖公布现场，屏幕显示奖项得主美国科学家维克托·安布罗斯（左）和加里·鲁夫坎的照片。 新华社记者 彭子洋 摄
他们的科研突破，展现了生命的进化
“人们所熟知的RNA是生物体内最重要的物质基础之一，种类繁多、功能多样。”张辰宇说，RNA研究历史可以分为多个阶段，第一阶段是RNA被证明是传递遗传信息的信使，完成遗传信息转录和翻译的过程。1957年科学家提出的中心法则也是现代分子生物学的基石，这一阶段已经显示了RNA在生命过程中不可或缺的作用；第二阶段是RNA被发现具有和蛋白质一样的特定生物学功能。1993年科学家维克托·安博斯发现了短链非编码RNA，微RNA开始被人们关注。
然而，当时的人们并没有意识到微RNA的研究对于生命进化的意义，第一个发现微RNA的维克托·安博斯甚至都没有得到哈佛大学的终身教职，被迫默默离开哈佛，去达特茅斯学院继续他的研究工作。直到2000年，科学家加里·鲁夫坎在秀丽线虫中发现了第2个微RNA, 即let-7。“let-7在动物中高度保守，在人类细胞中也存在。”陈熹介绍，这一发现吸引了无数天才科学家蜂拥而至，加入到微RNA的发掘过程中，科学家们对微RNA持续不断的研究大规模展开。
“正确有序的基因表达是生命体生存繁衍的必要前提，今年生理学奖的两位得主帮助我们进一步深入了解了这个过程的秩序是如何控制的。”陈熹介绍，这一次诺贝尔奖生理学医学奖之所以颁发给这两位科学家，是表彰他们在微RNA研究进程中带来的重要节点，“维克托·安博斯是首个微RNA序列的发现者，而加里·鲁夫坎的科研进展，开启了火热的非编码RNA研究的时代。这一发现不仅改变了我们对生命过程的理解，也为未来的医学研究和治疗开辟了新的方向。”
不只是进化，微RNA对于疾病治疗“有大用”
事实上，这已经不是诺贝尔奖第一次关注RNA领域了，2023年的诺贝尔生理学医学奖同样颁给了关于新冠疫苗领域的微RNA研究。10月7日晚，2024年诺贝尔生理学或医学奖开奖后，网友们的年度质疑再次发出：关于微RNA的研究，到底有什么用？
有网友笑言，“人类之所以能进化成人，多亏了微RNA。”这样的理解，陈熹表示认可。陈熹介绍，两位获奖者关于微RNA的发现，不仅展现了生命的奥秘，而且在医药领域有非常重要的应用价值。微RNA是一类由内源基因编码的长度——20个核苷酸的非编码单链RNA分子，它们在动植物中参与转录后基因表达调控。微RNA在细胞分化，生物发育及疾病发生发展过程中发挥巨大作用，会给人类疾病的治疗提供一种新的手段。
事实上，微RNA调控机制已经存在了数亿年，它使得越来越复杂的生物得以进化。研究表明，没有微RNA，细胞和组织就无法正常发育。因此，1993年科学家维克托·安博斯才显得格外意义重大。
陈熹介绍，科学家们对于微RNA的探索的最终目标可不只是“进化”，他们想让这段短基因序列“有用”。研究表示，微RNA调控的异常可能导致癌症，目前已经发现编码微RNA的基因突变可能在人类中引起先天性听力丧失、眼部和骨骼疾病等。因此，如果能够实现人为的调控，微RNA能够在疾病治疗中派上大用场。微RNA现在被视为一个癌症治疗的新型靶点。研究者们试图用人工制造的反义序列干预这些微RNA的作用，由此实现对肿瘤组织的控制。此外，在神经系统疾病、心血管疾病的药物研发中，微RNA同样能起到大作用。
南大科学家主攻细胞外微RNA的研究，获国家自然科学二等奖
科研工作者们对于生命奥秘的探索并没有停止。记者从南京大学了解到，南大张辰宇教授团队对于微RNA的研究已经从细胞内扩展到了细胞外，并在2023年度国家科学技术奖中获得了国家自然科学奖二等奖。
“传统生物化学概念认为RNA分子只能存在于细胞内。2006年时，也许是一次突发奇想，我就想证明，在细胞外环境，比如在血液或者其他体液中有没有完整的微RNA？”2008年，张辰宇团队在《Cell Research》发表关于微RNA可在人类和动物的血清和血浆中稳定存在的原创发现，此后，越来越多的研究证明，微RNA在唾液、尿液、母乳等体液中以稳定、无细胞形式循环。
从发现微RNA开始，张辰宇团队将这个领域从无到有建立了起来，如今已经发展成为一个广泛、前沿的生物学新领域。张辰宇团队的这一发现突破了经典生化概念，原创发现微RNA能够在细胞外稳定存在，建立了细胞外微RNA调控细胞间通信的新理论体系，开辟并引领新研究领域。
“我们绘制了首个基于细胞外微RNA的人类疾病图谱，还建立了30余种人类疾病血清等体液微RNA动态数据集。在此基础上，我们建立了以细胞外微RNA图谱为基础的疾病诊断新范式，覆盖了多阶段临床诊疗需求。”张辰宇介绍，也就是说，通过检测特定的血清中微RNA谱就可以诊断疾病，或对诊疗效果进行评估。目前，细胞外微RNA作为疾病标志物，已写入7项国际指南与专家共识，被公认为液体活检的重要组成部分。在疾病诊断的应用上，团队首次建立了细胞外微RNA诊断领域产品质量分析性能评价体系，创制了国际上首个基于血清微RNA的胰腺癌诊断试剂盒，把胰腺癌的早期诊断准确率从现在的不足30％提高到超过85％。团队还在探索基于血清微RNA标志物的精神疾病检测诊断方法，包括精神分裂症、抑郁症等等。
新华日报·交汇点记者 杨频萍
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